Հակաքաղցկեղային դեղերը չեն հարվածում անհրաժեշտ թիրախներին

10:48   17 սեպտեմբերի, 2019

Քաղցկեղի դեմ փորձարարական միջոցներն այնպես չեն ազդում, ինչպես պատկերացնում են մշակողները: Քաղցկեղային բջիջներն առողջ բջիջներից տարբերվում են մոլեկուլյար-գենետիկ պատկերով. քաղցկեղային բջիջներում որոշ գեներ գործում են առանձնապես ուժեղ, այս պատճառով դրանցում առանձնահատուկ շատ են ինչ-որ սպիտակուցներ, որոնք նորմայում պետք է քիչ լինեն: Այս գեներն ու սպիտակուցներն ապահովում են բջիջների չարորակությունը, եւ եթե ճնշենք այդպիսի որեւիցե սպիտակուցի աշխատանքը, օրինակ՝ ստեղծենք մոլեկուլ, որը նրան կխանգարի փոխգործակցել ուրիշ սպիտակուցների հետ, ապա կվնասենք բուն քաղցկեղային բջիջը: Այն կդադարի կիսվել կամ ընդհանրապես կոչնչանա, եւ հիվանդությունը կվերանա:

Հենց այս տրամաբանությանն են հետեւում նորագույն հակաքաղցկեղային միջոցները մշակողները: Սակայն առկա է վրիպելու եւ դեղամիջոցի համար անհրաժեշտ թիրախը չընտրելու վտանգը: Science Translational Medicine-ում հրապարակված հոդվածում այս մասին նշում են Քոլդ-Սփրինգ-Հարբորի լաբորատորիայի հետազոտողները: Նրանք սկզբում գեներ էին փնտրում, որոնց ակտիվությունը քաղցկեղային բջիջներում կարող էր վկայել կլինիկական վատ կանխատեսման մասին: Բայց նոր «քաղցկեղային» գենը գտնելու համար այն պետք է համեմատել հնի հետ, այսինքն՝ այն գենի հետ, որը, ինչպես լավ հայտնի է, անհրաժեշտ է չարորակ բջիջներին:

Որպես այդպիսի հուսալի հին գեն ընտրեցին MELK սպխիտակուցը կոդավորող գենը. քաղցկեղային բջիջներն այն չափազանց շատ են սինթեզում, եւ ամենատարբեր գիտական աշխատանքներում պնդում կա, որ MELK-ն անչափ կարեւոր է ուռուցքների համար: Բայց երբ գենետիկ խմբագրման մեթոդով MELK գենն անջատել են, քաղցկեղային բջիջները դա գրեթե չեն զգացել: Եվ եթե անգամ ցանկանային դեղ ստեղծել, որը կլիներ ըստ MELK-ի, ապա դեղը հազիվ թե արդյունավետ լիներ:

Այդ ժամանակ որոշվեց ստուգել 10 նորագույն դեղամիջոցներ, որոնք ստեղծվել էին «քաղցկեղային» սպիտակուցների ազդեցությունն արգելափակելու համար, եւ որոնք արդեն հասցրել են թեստավորել մոտ 1000 մարդու մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտություններում: Սպիտակուց-թիրախներին, որոնց դեմ ստեղծված էին այս դեղամիջոցները, նվիրված են 180-ից ավելի գիտական հրապարակումներ: Փորձարարական դեղերն ազդում էին քաղցկեղային բջիջների վրա, սակայն այնպես չէին ազդում, ինչպես ենթադրում էին մշակողները: Սպիտակուց-թիրախները, որոնց դեմ դրանք ստեղծվել էին, քաղցկեղային բջիջների համար այնքան էլ կարեւոր չէին: Բայց հակաքաղցկեղային արդյունքը, որը հաջողվել էր դիտարկել, այն բանի կողմնակի հետեւանքն էր, որ դեղամիջոցներն ազդում էին եւս ինչ-որ այլ մոլեկուլների վրա:

Նման անճշտության պատճառը, աշխատանքի հեղինակների կարծիքով, մեթոդների առանձնահատկություններն էին, որոնց օգնությամբ որոնում էին հարմար թիրախ-սպիտակուցները։ Սովորաբար, հասկանալու համար, թե ինչպես կարձագանքի բջիջը, եթե դադարի աշխատել նրա ինչ-որ սպիտակուց, դրա մեջ բաց են թողնում, այսպես կոչված, ինտերֆերացնող ՌՆԹ՝ ռիբոնուկլեինաթթվի ոչ մեծ մոլեկուլներ, որոնք անջատում են որոշակի սպիտակուցի սինթեզը։

Այս մեթոդի խնդիրն այն է, որ ինտերֆերացնող ՌՆԹ-ները կարող են ազդել էլի ինչ-որ սպիտակուցների սինթեզի վրա։ Իսկ եթե օգտագործվի CRISPR գենետիկ խմբագրման մեթոդը (որի մասին մենք մի քանի անգամ գրել ենք), ապա կարելի է անջատել միայն այն գենը, որը պետք է, եւ ոչ թե մեկ ուրիշը։ Ընդհանրապես, CRISPR մեթոդի ճիշտ լինելու վերաբերյալ նույնպես հարցեր կան, բայց ինտերֆերացնող ՌՆԹ-ի համեմատ այն իսկապես շատ ավելի սպեցիֆիկ է աշխատում։

Պարզելով փորձնական հակաքաղցկեղային դեղերի գործողության մեխանիզմները՝ հետազոտողները CRISPR-ի օգնությամբ քաղցկեղային բջիջներում անջատել են այն թիրախները, որոնց դեմ էլ դեղերն ստեղծվել են։ Բայց եթե նման բջիջներին, որոնք զրկվել են թիրախից այս կամ այն դեղի համար, այնուամենայնիվ, տվել են դեղամիջոցը, ապա այն սպանել է այդ բջիջները, թեեւ, կրկնենք, դրա թիրախն այնտեղ չի եղել։ Այսինքն՝ եղել է ինչ-որ կողմնակի թաքուն թիրախ, որի միջոցով դեղն, այնուամենայնիվ, գործել է։

Մի դեպքում հետազոտողներին անգամ հաջողվել է գտնել այդպիսի թաքուն թիրախ՝ դեղերի հանդեպ քաղցկեղային բջիջների կայուն դառնալու կարողության պատճառով։ Բջիջները մշակել են փորձնական դեղերից մեկը՝ շատ մեծ քանակությամբ, այնպես որ՝ բջիջներից գոյատեւել են միայն նրանք, որոնք ձեռք են բերել կայունության մուտացիա։ Իսկ մուտացիան եղել է ոչ այն գենում, որը կոդավորել էր ենթադրյալ թիրախ-սպիտակուցը, այլ բոլորովին ուրիշ գենում։ Եվ հետո, երբ հայտնաբերված կողմնակի թիրախում մտցրել են մուտացիան, որը սպիտակուցը դարձրել է ոչ զգայուն դեղի հանդեպ, նման մուտացիայով բջիջները գոյատեւել են՝ չնայած դեղամիջոցին, որովհետեւ իսկական թիրախը խուսափել է հարվածից։



© NEWS.am Medicine