Ինչպես են բարձր ռիսկի գենի առկայության դեպքում որոշ մարդիկ խուսափում Ալցհեյմերից

Կոլումբիայի համալսարանի հետազոտողները հնարավոր բացատրություն են գտել, թե ինչու են Ալցհեյմերի հիվանդության նկատմամբ բարձր գենետիկ նախատրամադրվածություն ունեցող որոշ մարդիկ անգամ 80 տարեկանից հետո պահպանում մտքի պայծառությունը։ Հետազոտության արդյունքների համաձայն՝ FN1 գենի հազվադեպ մուտացիան կարող է գլխուղեղի արյունատար անոթները պաշտպանել վնասվածքներից։ Այս հայտնագործությունը կարող է օգնել մշակելու բուժման մեթոդներ՝ ուղղված հիվանդության հետ կապված վաղ փոփոխությունների կանխարգելմանը։

Հետազոտությունը շարունակում է այն աշխատանքը, որի ընթացքում գիտնականները պարզել էին, որ Ալցհեյմերի հիվանդության բարձր ռիսկի հետ կապված APOE ε4 գենի տարբերակը կրող որոշ մարդիկ ունեն նաև FN1 գենի հազվադեպ պաշտպանիչ մուտացիա։ Այս գենը պատասխանատու է ֆիբրոնեկտինի՝ հյուսվածքների կառուցվածքը պահպանող սպիտակուցի արտադրության համար։ Սակայն չափից ավելի կուտակվելու դեպքում ֆիբրոնեկտինը կարող է հավաքվել գլխուղեղի արյունատար անոթների շուրջը և վնասել արյունաուղեղային (հեմատոէնցեֆալիկ) պատնեշը։ Ըստ ամենայնի, հազվադեպ մուտացիան օգնում է սահմանափակել այդ գործընթացը։

«Nature Aging» ամսագրում հրապարակված նոր հետազոտությունը բացահայտում է այն մեխանիզմը, որի միջոցով ֆիբրոնեկտինի ավելցուկը կարող է խաթարել ուղեղի պաշտպանիչ պատնեշի աշխատանքը, և մատնանշում է մի քանի հեռանկարային թիրախներ բուժման ապագա մեթոդների համար։

Արյունաուղեղային պատնեշը կարգավորում է նյութերի տեղաշարժն արյան հոսքի և գլխուղեղի հյուսվածքների միջև։ Այն խոչընդոտում է պոտենցիալ վտանգավոր նյութերի ներթափանցումը և պահպանում ուղեղի բնականոն աշխատանքի համար անհրաժեշտ պայմանները։ Եթե պատնեշը վնասվում է կամ դառնում ավելի թափանցելի, դա կարող է նպաստել բորբոքմանն ու նյարդաբանական հիվանդությունների (այդ թվում՝ Ալցհեյմերի հիվանդության) հետ կապված այլ գործընթացների զարգացմանը։

Ֆիբրոնեկտինի դերն ուսումնասիրելու համար հետազոտողները վերլուծել են մարդու գլխուղեղի հյուսվածքներն ու ողնուղեղային հեղուկը։ Նրանք համադրել են գենետիկական ու էպիգենետիկական հետազոտությունները առանձին բջիջների սեկվենավորման և տարածական վիզուալիզացիայի մեթոդների հետ։ Բացի այդ, գիտնականները փորձարկումներ են անցկացրել՝ կիրառելով մարդու ցողունային բջիջների վրա հիմնված մոդելներ, արյունատար անոթների եռաչափ կուլտուրաներ, դանիո-ռերիո ձկնիկներ և մկներ։

Արդյունքները որոշակի օրինաչափություն են ի հայտ բերել. APOE ε4 գենի տարբերակը նպաստում է գլխուղեղի արյունատար անոթների շուրջը ֆիբրոնեկտինի արտադրմանն ու կուտակմանը։ Մարդկային APOE ε4 տարբերակը կրող մկների ուղեղում հետազոտողները հայտնաբերել են գրեթե երկու անգամ ավելի շատ ֆիբրոնեկտին, քան APOE ε3 տարբերակով կենդանիների մոտ։ Ընդ որում, նկատվել են նաև արյունաուղեղային պատնեշի ամբողջականության խախտման նշաններ։

Պարզելու համար, թե արդյոք ֆիբրոնեկտինն իսկապես անմիջական մասնակցություն ունի պատնեշի վնասման գործում, գիտնականներն ավելացրել են դրա քանակությունն աստրոցիտներում՝ գլխուղեղի մասնագիտացված բջիջներում, որոնք ապահովում են նեյրոնների աշխատանքը և օգնում պահպանել արյունաուղեղային պատնեշի ամբողջականությունը։

Ֆիբրոնեկտինի մակարդակի բարձրացումը բավական է եղել, որպեսզի պատնեշն ավելի թափանցելի դառնա։ Եվ հակառակը՝ դրա քանակի նվազեցումը բարելավել է պատնեշի աշխատանքը։ Այս փորձերը ցույց են տվել, որ սպիտակուցի չափից ավելի կուտակումը կարող է անմիջականորեն նպաստել արյունատար անոթների վնասմանը, այլ ոչ թե պարզապես ուղեկցել արդեն իսկ առաջացած խանգարումներին։

Հետազոտողները բացահայտել են նաև այն մոլեկուլային մեխանիզմը, որը կարող է բացատրել այս գործընթացը։ Ֆիբրոնեկտինի ավելցուկը գործարկում է անոմալ ազդանշանային պրոցեսներ՝ ինտեգրինների (բջիջներին շրջակա միջավայրին արձագանքել օգնող սպիտակուցների) և ֆոկալ կոնտակտների կինազ անվամբ հայտնի ֆերմենտի մասնակցությամբ։

Այդ ազդանշանները խաթարում են աճի երեք գործոնների՝ VEGF-ի, HBEGF-ի և IGF1-ի փոխազդեցությունը։ Թեև աճի գործոնները սովորաբար կապվում են բջիջների զարգացման և վերականգնման հետ, այս մոլեկուլներն օգնում են նաև աստրոցիտներին ու արյունատար անոթների բջիջներին համակարգել իրենց աշխատանքը և պահպանել արյունաուղեղային պատնեշի ամբողջականությունը։

Երբ բջիջների միջև փոխազդեցությունը խախտվում է, պատնեշը կարող է կորցնել իր ամբողջականությունը, ինչի հետևանքով գլխուղեղի հյուսվածքներն ավելի խոցելի են դառնում վնասվածքների նկատմամբ։

Գիտնականները նմանատիպ կենսաբանական փոփոխություններ են հայտնաբերել ինչպես փորձարարական մոդելներում, այնպես էլ Ալցհեյմերի հիվանդություն ունեցող մարդկանց գլխուղեղի հյուսվածքներում։ Ուղեղի հյուսվածքների և ողնուղեղային հեղուկի վերլուծությունը կապ է ի հայտ բերել ֆիբրոնեկտինի բարձր մակարդակի և աստրոցիտներում բորբոքման միջև։ Գենետիկական հետազոտություններն ու գեների ակտիվության կարգավորման վերլուծությունը նույնպես բացահայտել են FN1-ի կապն արյունատար անոթների հիվանդությունների և VEGFA-ին (գլխուղեղի անոթների առողջության պահպանման համար կարևոր աճի գործոնին) առնչվող փոփոխությունների հետ։

Այս բոլոր արդյունքները միասին հիմնավորում են այն ենթադրությունը, որ ֆիբրոնեկտինի ավելցուկը կարող է նպաստել APOE ε4 գենի տարբերակի հետ կապված անոթային վնասվածքներին։

Արդյունքները մեծ նշանակություն ունեն, քանի որ APOE ε4-ը համարվում է Ալցհեյմերի հիվանդության ամենանշանակալի և տարածված գենետիկ ռիսկի գործոնը։ Հետազոտողների գնահատմամբ՝ մոտավորապես յուրաքանչյուր հինգերորդ մարդն ունի այս գենային տարբերակի առնվազն մեկ պատճեն։ Սակայն դրա առկայությունը դեռ չի նշանակում, որ մարդն անպայման կհիվանդանա։

Հասկանալով, թե ինչու են APOE ε4-ը կրող որոշ մարդիկ պահպանում իրենց ճանաչողական (կոգնիտիվ) առողջությունը, գիտնականները կարող են գտնել Ալցհեյմերի հիվանդության կանխարգելման կամ դրա զարգացումը հետաձգելու նոր ուղիներ։ Կոլումբիայի համալսարանի հետազոտողները դիտարկում են թերապիայի երեք հնարավոր ուղղություն.

Գիտնականներն արդեն ուսումնասիրում են այս հնարավորությունները լաբորատոր փորձերի միջոցով, սակայն հետազոտության արդյունքները բուժման կիրառական մեթոդների վերածելու համար կպահանջվի հետագա աշխատանք։

Ֆիբրոնեկտինը կարևոր գործառույթներ է կատարում ամբողջ օրգանիզմում. այն պահպանում է հյուսվածքների կառուցվածքը և մասնակցում վնասվածքների ապաքինմանը։ Հետևաբար, ապագա դեղամիջոցները պետք է ներգործեն դրա վնասակար կուտակման կամ դրա հետ կապված պրոցեսների վրա՝ առանց խաթարելու այդ սպիտակուցի օգտակար գործառույթները։

Հետազոտությունը թույլ է տվել ավելի հստակ պատկերացնել, թե ինչպես կարող է ռիսկի հիմնական գենետիկ գործոններից մեկը նպաստել գլխուղեղի անոթների վաղ վնասմանը։ Այն նաև օգնել է որոշակիացնել պոտենցիալ մոլեկուլային թիրախները՝ դեղամիջոցներ մշակելու և դրանց արդյունավետությունը գնահատելու համար։

Թեև առաջարկվող մոտեցումները դեռևս փորձարարական փուլում են, ստացված արդյունքները հիմք են տալիս ենթադրելու, որ FN1 գենի հազվադեպ մուտացիայի պաշտպանիչ էֆեկտի վերարտադրումն ապագայում կարող է դառնալ Ալցհեյմերի հիվանդության հետ կապված ուղեղի վնասվածքների կանխարգելման նոր միջոց՝ նախքան դրանց լուրջ չափերի հասնելը։