Одобренный FDA препарат может помочь иммунотерапии победить редкую форму рака печени

Учёные предложили новый способ повысить эффективность иммунотерапии при фиброламеллярной карциноме — редкой форме рака печени, которая чаще всего развивается у детей и молодых взрослых. Одобренный FDA препарат AMD3100 помогает иммунным Т-клеткам проникать в опухоль вместо того, чтобы задерживаться в окружающей фиброзной ткани, значительно усиливая противоопухолевый эффект иммунотерапии в лабораторных исследованиях.

Полный материал

Исследователи обнаружили потенциальный способ сделать иммунотерапию эффективной против фиброламеллярной карциномы — редкой и агрессивной формы рака печени, которая долгое время оставалась практически невосприимчивой к иммунным методам лечения. Для этого предлагается использовать препарат AMD3100, уже одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения другого заболевания, что может ускорить переход к клиническим испытаниям.

Фиброламеллярная карцинома составляет около 2% всех случаев рака печени. Несмотря на редкость, заболевание преимущественно поражает детей и молодых взрослых. Во многих случаях опухоль выявляют уже после появления метастазов, когда возможности лечения ограничены, а прогноз остаётся неблагоприятным.

Почему иммунная система не может атаковать опухоль

Исследование, опубликованное в журнале Gastroenterology, объясняет, почему ингибиторы иммунных контрольных точек оказались малоэффективными при этом заболевании.

Учёные выяснили, что опухоль изменяет окружающую её тканевую среду таким образом, что иммунные Т-лимфоциты не могут добраться до раковых клеток. Вместо проникновения внутрь опухоли они направляются в расположенную рядом плотную фиброзную ткань, где фактически оказываются «запертыми». Это явление известно как исключение Т-клеток (T-cell exclusion) и лишает иммунную систему возможности уничтожать опухоль.

Исследователи обнаружили, что препарат AMD3100 блокирует сигналы, удерживающие Т-клетки в фиброзной ткани, позволяя им проникнуть в опухоль и начать уничтожать раковые клетки.

Профессор физиологической геномики Корнеллского университета Правин Сетупати, один из руководителей исследования, отметил, что полученные результаты дают одно из первых убедительных объяснений того, почему ингибиторы иммунных контрольных точек не работают у пациентов с фиброламеллярной карциномой.

По его словам, даже если AMD3100 не станет окончательным решением проблемы, работа показывает, что преодоление механизма исключения Т-клеток должно стать одной из главных целей будущих методов лечения.

Современные технологии помогли раскрыть устройство опухоли

Чтобы понять процессы, происходящие внутри опухоли, исследователи использовали метод одноядерной транскриптомики (single-nucleus transcriptomics).

Эта технология позволяет определить, какие гены активны в отдельных клетках опухоли, благодаря чему учёные смогли с высокой точностью изучить её микроокружение и взаимодействие различных типов клеток.

Соавтор исследования Андреас Стефану отметил, что только применение этой технологии позволило увидеть полную картину процессов, происходящих внутри опухоли.

Почему иммунотерапия помогает не всем

Ингибиторы иммунных контрольных точек активируют собственные Т-клетки организма и помогают им проникать в опухоли для уничтожения злокачественных клеток.

Такие препараты уже значительно улучшили результаты лечения меланомы, а также некоторых видов рака печени, лёгких, почек и мочевого пузыря. Однако при ряде опухолей, включая рак поджелудочной железы, предстательной железы и головного мозга, они зачастую оказываются малоэффективными.

Авторы исследования считают, что именно исключение Т-клеток из опухоли может быть одной из ключевых причин такой устойчивости.

Фиброзная ткань становится ловушкой для иммунных клеток

Фиброламеллярная карцинома получила своё название благодаря характерным плотным фиброзным перегородкам, пронизывающим опухоль.

Учёные установили, что эти структуры образуются звёздчатыми клетками печени, которые под воздействием опухоли изменяют свои свойства. Они не только вырабатывают белки, формирующие фиброзную ткань, но и выделяют сигнальные молекулы, перенаправляющие Т-лимфоциты к этим перегородкам вместо раковых клеток.

В результате иммунные клетки оказываются заблокированными вне опухоли и не могут выполнять свою защитную функцию.

AMD3100 возвращает иммунным клеткам доступ к опухоли

Затем исследователи проверили, можно ли заблокировать этот механизм.

В лаборатории Университета Вашингтона были использованы срезы опухолевой ткани пациентов, которые обработали препаратом AMD3100.

Оказалось, что препарат успешно направляет Т-клетки обратно в центральные участки опухоли. При сочетании AMD3100 с ингибиторами иммунных контрольных точек активность Т-лимфоцитов ещё больше возрастала, а гибель опухолевых клеток значительно увеличивалась.

Сейчас исследовательская группа ищет специалистов по лечению рака печени для проведения клинических испытаний нового подхода.

По словам профессора Сетупати, одним из главных преимуществ является то, что AMD3100 уже одобрен FDA для другого медицинского применения. Благодаря этому путь к клиническим исследованиям при фиброламеллярной карциноме может оказаться значительно короче.

Исследование финансировалось Fibrolamellar Cancer Foundation.