Исследователи из онкологического центра Memorial Sloan  идентифицировали небольшую молекулу под названием глиоцидин, которая убивает клетки глиобластомы, не повреждая здоровые клетки, что потенциально открывает новые возможности для лечения этой агрессивной опухоли головного мозга.

Глиобластома остается одной из самых смертельных первичных опухолей головного мозга, и современные методы лечения не позволяют значительно улучшить показатели выживаемости пациентов. Глиобластому трудно лечить по нескольким причинам. Опухоль состоит из множества различных типов клеток, что затрудняет эффективное воздействие на них всех. При раке наблюдается мало генетических изменений, на которые могут воздействовать лекарства, и опухоль создает среду, которая ослабляет иммунную реакцию организма на нее. Даже подвести лекарства к мишеням в головном мозге сложно, поскольку защитный гематоэнцефалический барьер блокирует доступ для большинства потенциальных медикаментозных методов лечения. В исследовании, результаты которого были опубликованы в статье «Глиоцидин - это никотинамид-миметическое пролекарство, которое воздействует на глиобластому», опубликованном в журнале Nature, команда ученых провела высокопроизводительный скрининг соединений, включающий более 200 000 химических соединений, чтобы определить потенциал лечения в клетках глиобластомы на мышиной модели. Глиоцидин оказался  соединением, избирательно токсичным для клеток глиобластомы, но щадящим здоровые клетки.

Чтобы исследовать механизм действия глиоцидина, ученые провели полногеномный скрининг CRISPR-Cas9, чтобы идентифицировать гены, которые влияют на эффективность глиоцидина против клеток глиобластомы.

Они обнаружили, что глиоцидин использует в своих интересах специфическую слабость молекулярного механизма глиобластомы, косвенно блокируя фермент, известный как инозинмонофосфатдегидрогеназа 2 (IMPDH2). Это ингибирование снижает внутриклеточный уровень гуаниновых нуклеотидов, вызывая дисбаланс нуклеотидов, стресс репликации ДНК и, в конечном счете, приводя к гибели опухолевых клеток.

Глиоцидин образуется как неактивное пролекарство, которое организм преобразует в его активную форму, глиоцидин–адениндинуклеотид (GAD), с помощью фермента никотинамиднуклеотидаденилилтрансферазы 1 (NMNAT1). После активации GAD связывается с IMPDH2, изменяя его форму и блокируя его обычную активность при взаимодействии. Эксперименты  на мышах показали, что глиоцидин может проникать через гематоэнцефалический барьер, эффективно замедлять рост опухоли и продлевать продолжительность жизни мышей. В сочетании с химиотерапевтическим препаратом темозоломидом (который индуцирует экспрессию NMNAT1) лечение значительно улучшило показатели выживаемости. Мыши, получавшие лечение, не потеряли в весе, анализы крови и обследования основных органов не выявили существенных проблем, а иммунная система мышей оставалась здоровой. Безопасное и эффективное лечение на мышах представляет глиоцидин как многообещающее средство, способное улучшить выживаемость пациентов с глиобластомой, что делает его очевидным кандидатом для будущих клинических испытаний.