Исследователииз больницы Northwestern Medicine выявили неожиданного виновника прогрессирования воспалительных заболеваний кишечника: естественное метаболическое соединение в кишечнике, согласно исследованию, результаты которого опубликованы в журнале Nature Immunology.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), хроническое заболевание, включающее болезнь Крона и язвенный колит, характеризуется постоянным воспалением желудочно-кишечного тракта. Оно поражает миллионы людей во всем мире и может привести к таким изнурительным симптомам, как боль в животе, диарея, усталость и потеря веса.

Хотя точные причины ВЗК остаются неясными, широко распространено мнение, что на него влияют различные генетические факторы, факторы окружающей среды и иммунные факторы. Новое исследование показало, что повышенный уровень метаболита сукцината может активно способствовать развитию заболевания, нарушая функцию регуляторных Т-клеток (Treg), которые необходимы для поддержания иммунного баланса и предотвращения неконтролируемого воспаления. Полученные результаты проливают свет на ранее неизвестный механизм, который может открыть новые возможности для лечения, сказал Дью Фанг, доктор философии, профессор патологии Хосмера Аллена Джонсона, который был старшим автором исследования.

«Сукцинат - нормальный метаболит, который есть у всех нас, но у пациентов с колитом и другими воспалительными заболеваниями его уровень в крови, кишечнике и стуле повышен. Мы знаем об этом уже много лет. Но о том, как сукцинат вызывает воспаление, мы знаем не так много», - отметил ученый.

В ходе исследования Фанг и его коллеги наблюдали за мышами, которые употребляли сукцинат с питьевой водой. Они обнаружили, что более высокие уровни сукцината связаны с более тяжелыми симптомами колита.

Затем исследователи ввели сукцинат в культивируемые Treg-клетки мышей. Они обнаружили, что сукцинат снижает экспрессию FOXP3, ключевого белка, необходимого для подавления функции Tregs. Это нарушение делает FOXP3 более уязвимым для деградации.

В результате Treg теряют способность контролировать воспаление, что приводит к более тяжелому колиту на мышиных моделях.

Дальнейшие эксперименты показали, что удаление гена Dlst имитирует воздействие высоких уровней сукцината, что приводило к снижению экспрессии FOXP3, нарушению функции Treg и усилению воспаления в кишечнике.

Однако восстановление уровня FOXP3 в этих клетках обратило повреждение вспять, подчеркнув центральную роль этого белка в иммунной регуляции. В ходе исследования также были изучены образцы, взятые у людей с ВЗК, и было обнаружено, что их Treg-клетки имели более низкий уровень FOXP3, что коррелировало с более высоким уровнем сукцината и более тяжелым воспалением. «Это позволяет нам лучше понять, почему люди болеют колитом. Одна из причин заключается в том, что повышенное содержание сукцината напрямую влияет на иммуносупрессивную функцию Treg. Это клиническое значение, которое поможет нам понять патогенез заболевания», -сказал Фанг.

Это открытие может проложить путь к новым терапевтическим стратегиям, направленным на восстановление функции Treg или нацеленным на метаболизм сукцината для более эффективного лечения ВЗК, сказал Фанг.