Исследователи из Института биохимии имени Макса Планка впервые установили кристаллическую трёхмерную структуру человеческого кластерина — белка, ассоциированного с риском позднонаступающей формы болезни Альцгеймера (LOAD).

Результаты их исследования опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Кластерин, также называемый аполипопротеином J, представляет собой секретируемый гликопротеин, выполняющий функцию внеклеточного молекулярного шаперона, который предотвращает агрегацию неправильно свернувшихся белков.

Учёные применили рентгеновскую кристаллографию, чтобы детально реконструировать архитектуру кластерина. Она оказалась трёхдоменной и содержала два неупорядоченных гидрофобных пептидных хвоста, критически важных для его защитной активности . Эти хвосты функционируют аналогично зонам связывания субстрата в малых белках теплового шока — молекулярных шаперонах, но в отличие от них действуют вне клетки.

В эксперименте выяснили, что при биотехническом изменении или удалении гидрофобных аминокислот в хвостах белка, утрачивается его способность предотвращать агрегацию амилоида β — важного патогенетического фактора болезни Альцгеймера. Также эти хвосты участвуют в связывании с клеточными рецепторами и формировании липопротеиновых комплексов.

Кластерин связывается с неправильносвёрнутыми белками вне клеток, включая агрегаты амилоида β, тау и α-синуклеина, предотвращая их дальнейшую агрегацию.

При болезни Альцгеймера концентрация кластерина в спинномозговой жидкости возрастает, что указывает на его активную роль в патофизиологии заболевания.

Понимание структуры и механизма действия кластерина предоставляет ценные сведения о внеклеточных механизмах контроля стабильности белков. Эти данные могут помочь направить будущее клиническое исследование и создание терапевтических стратегий для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.