Учёныевыявили новый патологический механизм, который может дать ключ к диагностике и лечению депрессии.

Команда исследователей под руководством С. Джастина Ли и Ли Бояунг из Института фундаментальных наук (IBS) идентифицировала новый молекулярный путь в мозге, который напрямую связывает аномальные сахарные модификации белков с депрессивным поведением. В частности, хронический стресс нарушает цепочки сахаров (O-гликаны), присоединённые к белкам в префронтальной коре, что, в свою очередь, провоцирует депрессию.

Результаты исследования, опубликованные в Science Advances, открывают новые возможности для целевых терапий при депрессии, устойчивой к лечению.

Депрессия возникает в результате сложного взаимодействия психологических, экологических и генетических факторов, и было описано множество патологических механизмов. Однако большинство антидепрессантов, применяемых в клинике, направлены на регуляцию нейротрансмиттеров, особенно серотонина.

Эти препараты приносят пользу только примерно половине пациентов и часто вызывают побочные эффекты, такие как проблемы с пищеварением или усиление тревожности. Эти ограничения подчёркивают необходимость поиска новых молекулярных путей в мозге, выходящих за рамки сигнализации нейротрансмиттеров.

Исследователи сосредоточились на гликозилировании — процессе, при котором короткие сахарные цепочки присоединяются к белкам и изменяют их структуру и функцию. Гликозилирование признано важным механизмом при различных заболеваниях, включая рак, вирусные инфекции и нейродегенеративные расстройства. Среди его форм O-гликозилирование играет роль в клеточной сигнализации и поддержании баланса в нейронных цепях, хотя его участие в заболеваниях мозга начали изучать лишь недавно.

С помощью высокопроизводительной масс-спектрометрии команда сначала проанализировала O-гликозилирование в девяти областях мозга здоровых мышей и обнаружила, что каждая область демонстрирует уникальные особенности гликозилирования. Затем они сравнили эти данные с мозгом мышей, подвергнутых хроническому стрессу, выявив значительные изменения O-гликозилирования в таких областях, как префронтальная кора.

В частности, наблюдалось снижение сиалирования — присоединения сиаловой кислоты к концам сахарных цепочек, что стабилизирует белки — и уменьшение экспрессии фермента St3gal1, который отвечает за эту модификацию.

Чтобы проверить, напрямую ли этот фермент связан с депрессивным поведением, исследователи манипулировали экспрессией St3gal1 в префронтальной коре у нормальных и подвергнутых стрессу мышей. Подавление St3gal1 у нормальных мышей вызывало депрессивные симптомы — потерю мотивации, повышенную тревожность — даже без воздействия стресса. Напротив, увеличение St3gal1 у стрессовых мышей облегчало их депрессивное поведение. Эти результаты указывают на снижение St3gal1 как ключевой молекулярный фактор, который напрямую вызывает и регулирует депрессивные симптомы.

Дальнейший анализ белков и электрофизиологические эксперименты показали, что снижение St3gal1 нарушает структуры сахарных цепочек синаптических молекул, включая неурексин 2 (NRXN2), белок синаптической адгезии, и ухудшает работу тормозных нейронов, которые обычно поддерживают баланс в нейронных цепях. Иными словами, небольшие изменения в сахарных цепочках одновременно нарушают как соединения, так и стабильность нейронных цепей, что в конечном итоге разрушает систему регулирования эмоций в мозге.

«Это исследование демонстрирует, что аномальное гликозилирование в мозге напрямую связано с развитием депрессии», — сказала научный сотрудник Бояунг Ли. «Оно даёт важную отправную точку для поиска новых диагностических маркеров и терапевтических мишеней за пределами нейротрансмиттеров».

«Депрессия накладывает серьёзное социальное бремя, а существующие методы лечения остаются ограниченными», — добавил директор С. Джастин Ли. «Это достижение может быть применимо не только к терапии депрессии, но и к другим психическим заболеваниям, таким как ПТСР и шизофрения, открывая путь к более широким стратегиям лечения».