Учёные из UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center выяснили, как меланома — самая опасная форма рака кожи — адаптируется и становится устойчивой к иммунотерапии, а также предложили возможный способ предотвращения или обратного преодоления этой устойчивости. Исследователи обнаружили, что рецидивирующие опухоли меланомы часто приобретают крупномасштабные изменения в ДНК — участки ДНК либо удаляются, либо дублируются. Эти изменения затрагивают гены, отвечающие за способность клеток к самоуничтожению при повреждениях, вызванных атакой иммунной системы. В результате опухолевые клетки выживают при иммунной атаке, что приводит к рецидиву опухоли спустя месяцы или годы после первоначального лечения.

Публикация в журнале Immunity показывает, что снижение порога апоптоза в опухолевых клетках может помочь поддерживать или восстанавливать эффективность иммунных ингибиторов контрольных точек — одного из ключевых методов иммунотерапии.

Сопротивление иммунотерапии остаётся одной из главных проблем в лечении рака. Хотя многие пациенты с меланомой изначально хорошо реагируют на ингибиторы контрольных точек, 40–60% пациентов со временем сталкиваются с рецидивом, поскольку опухоль адаптируется и становится устойчивой. Для изучения механизма рецидива исследователи проанализировали образцы опухолей пациентов до лечения и после рецидива, а также данные после операций с последующей адъювантной терапией. Были использованы клеточные линии и мышиные модели, разработанные командой UCLA, а также опубликованные данные о генах, связанных с устойчивостью к иммунотерапии.

Команда протестировала возможность сделать опухоли более чувствительными к апоптозу, чтобы восстановить их восприимчивость к иммунотерапии. В клеточных и мышиных моделях снижение апоптотического порога позволило Т-клеткам снова эффективно уничтожать раковые клетки. В мышиной модели меланомы добавление проапоптотического препарата к остаточной опухоли предотвращало рецидив после иммунотерапии. По словам доктора Роджера Ло, старшего автора исследования, если вмешаться на ранней стадии и нацелиться на зарождающиеся устойчивые клетки в остаточной опухоли, можно продлить эффективность иммунотерапии у пациентов с меланомой.

Исследование также показало, что отслеживание эволюции опухоли на уровне отдельных клеток важно для понимания резистентности. Секвенирование всего генома на уровне одной клетки выявило, что некоторые генетические изменения, связанные с устойчивостью, уже присутствовали в небольших подгруппах клеток до начала терапии. Рецидивирующие опухоли содержат гетерогенные субклоны с различными комбинациями критических вариантов числа копий генов, что способствует естественному отбору и развитию резистентности.

Будущие исследования будут включать большее число пациентов, новые экспериментальные модели и дополнительные геномные методы. Также планируется разработка клинических испытаний, направленных на снижение частоты рецидивов меланомы.