Команда Пенсильванского университета раскрыла, как именно работает один из самых старых и важных препаратов для снижения давления — гидралазин. И, что неожиданно, выяснилось: он способен останавливать рост агрессивных опухолей мозга. За последние семьдесят лет гидралазин стал незаменимым средством, особенно при преэклампсии — критически опасном повышении давления во время беременности. Но всё это время его молекулярный механизм оставался тайной: препарат активно использовали, но точная биохимическая «мишень» была неизвестна.

Исследователи под руководством врача-учёного Кёсукэ Сисикуры и его научного руководителя Меган Мэттьюс смогли решить этот давний научный вопрос. В их новой работе, опубликованной в журнале Science Advances, описано, что гидралазин блокирует фермент, реагирующий на уровень кислорода — ADO. Этот фермент действует как молекулярный выключатель: когда кислород в тканях падает, он мгновенно запускает сигнал к сужению сосудов. Гидралазин, связываясь с центром фермента, выключает этот «кислородный будильник».

Тогда белки RGS, которые ADO обычно разрушает, начинают накапливаться и передают сосудам сигнал не сжиматься. Внутриклеточный кальций — главный регулятор напряжения сосудистой стенки — падает, и сосуды расслабляются, приводя к снижению давления.

Оказалось, что этот же путь играет важную роль и в развитии глиобластомы — одной из самых агрессивных опухолей мозга. Опухолевые клетки часто выживают в условиях крайне низкого кислорода, и высокий уровень ADO помогает им приспосабливаться. Учёные из Техаса с помощью рентгеновской кристаллографии показали, как молекула гидралазина физически прикрепляется к ферменту. А специалисты из Флориды проверили действие препарата на опухолевых клетках. Гидралазин не убивал клетки напрямую, а вводил их в состояние «сенесценции» — биологической спячки, при которой рост прекращается, а дополнительные воспалительные реакции не запускаются.

Теперь исследователи хотят создать более точные и избирательные ингибиторы ADO, которые смогут лучше проникать в ткани мозга и прицельно действовать на опухоль. По словам Меган Мэттьюс, понимание механизма работы давно известных препаратов может открыть путь к новым, более безопасным средствам и для лечения преэклампсии, и для терапии рака мозга.