ИИ раскрывает: биомаркер болезни Альцгеймера на самом деле является её причиной

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего с помощью искусственного интеллекта выяснили, что ген PHGDH, ранее считавшийся биомаркером болезни Альцгеймера, на самом деле является её непосредственной причиной из-за недавно обнаруженной вторичной функции. Согласно исследованию, опубликованному в журнале Cell и сообщённому UCSD, это открытие не только углубляет понимание спонтанной формы болезни Альцгеймера, но и открывает путь к целенаправленным методам лечения заболевания, которое поражает каждого девятого человека старше 65 лет, пишет UCSanDiego Today. 

Вторичная функция гена PHGDH

Помимо известной роли в производстве фермента, необходимого для синтеза серина, PHGDH выполняет ещё одну функцию — регулирует экспрессию генов в клетках мозга, что ранее оставалось незамеченным. Используя ИИ для моделирования трёхмерной структуры белка, исследователи обнаружили субструктуру, связывающуюся с ДНК, которая позволяет PHGDH активировать определённые гены, нарушая хрупкий баланс генной активности в мозге. Именно эта регуляторная активность, а не ферментативная функция, запускает каскад процессов, приводящих к ранним стадиям болезни Альцгеймера. Ключевое различие между людьми заключается не в наличии PHGDH, а в количестве продуцируемого белка — чем выше его уровень, тем сильнее нарушение и быстрее прогрессирование болезни.

Моделирование структуры PHGDH с помощью ИИ

Искусственный интеллект сыграл ключевую роль в этом открытии, выступив одновременно в роли молекулярного картографа и детектива. Благодаря ИИ-инструментам удалось с высокой точностью предсказать трёхмерную структуру PHGDH, выявив скрытую субструктуру — домен, связывающийся с ДНК, — который не был бы обнаружен при стандартном анализе последовательности белка. Эта структурная особенность, схожая с известными факторами транскрипции, наделила PHGDH неожиданной способностью регулировать гены, объясняя его разрушительное влияние при болезни Альцгеймера. Моделирование с помощью ИИ не ограничилось визуализацией: оно позволило исследователям смоделировать, как небольшие молекулы могут блокировать нежелательную регуляторную активность PHGDH, ускорив поиск терапевтических кандидатов, таких как NCT-503, которые воздействуют только на проблемную функцию, не затрагивая жизненно важную ферментативную роль.

NCT-503 как потенциальное лекарство

NCT-503 выделился как перспективная малая молекула в попытке обуздать регуляторную активность PHGDH, не нарушая его ключевую роль в производстве серина. Особенность NCT-503 заключается в способности проникать через гематоэнцефалический барьер и избирательно подавлять регуляторную функцию PHGDH, практически не влияя на синтез серина, что крайне важно для здоровья мозга. В экспериментах на мышах с мутациями, связанными с болезнью Альцгеймера, лечение NCT-503 показало обнадёживающие результаты: уменьшение накопления амилоидных бляшек, улучшение памяти и снижение тревожного поведения, при этом уровень серина в мозге остался неизменным.

Потенциал NCT-503 выходит за рамки облегчения симптомов. Воздействуя на PHGDH “выше” по цепочке, до образования амилоидных бляшек, NCT-503 открывает перспективу замедления прогрессирования болезни на более ранней стадии, чем существующие методы лечения. Хотя переход от мышиных моделей к людям остаётся сложной задачей — животные модели не полностью воспроизводят спонтанную форму болезни Альцгеймера, — эти результаты делают NCT-503 ведущим кандидатом для дальнейших клинических разработок и ярким примером того, как ИИ ускоряет поиск новых методов лечения болезни Альцгеймера.

Следите за NEWS.am Medicine на Facebook и Twitter