Почему некоторые люди избегают болезни Альцгеймера, несмотря на наличие гена высокого риска

Исследователи Колумбийского университета нашли возможное объяснение тому, почему некоторые люди с высокой генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера сохраняют ясность ума даже после 80 лет. Согласно результатам исследования, редкая мутация гена FN1 может защищать кровеносные сосуды мозга от повреждений. Это открытие может помочь в разработке методов лечения, направленных на предотвращение ранних изменений, связанных с заболеванием.

Исследование продолжает работу, в ходе которой ученые выяснили, что некоторые носители варианта гена APOE ε4, связанного с повышенным риском болезни Альцгеймера, также обладают редкой защитной мутацией в гене FN1. Этот ген отвечает за выработку фибронектина — белка, который поддерживает структуру тканей. Однако при избыточном накоплении фибронектин может скапливаться вокруг кровеносных сосудов мозга и повреждать гематоэнцефалический барьер. По-видимому, редкая мутация помогает ограничить этот процесс.

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, раскрывает механизм, посредством которого избыток фибронектина может нарушать работу защитного барьера мозга, и указывает на несколько потенциальных мишеней для будущих методов лечения.

Как генетический фактор риска повреждает мозг

Гематоэнцефалический барьер регулирует перемещение веществ между кровотоком и тканями мозга. Он препятствует проникновению потенциально опасных веществ и поддерживает условия, необходимые для нормальной работы мозга. Если барьер повреждается или становится более проницаемым, это может способствовать воспалению и другим процессам, связанным с неврологическими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера.

Чтобы изучить роль фибронектина, исследователи проанализировали ткани человеческого мозга и спинномозговую жидкость. Они объединили генетические и эпигенетические исследования с секвенированием отдельных клеток и методами пространственной визуализации. Кроме того, ученые провели эксперименты с использованием моделей на основе человеческих стволовых клеток, трехмерных культур кровеносных сосудов, рыбок данио-рерио и мышей.

Результаты указывали на закономерность: вариант гена APOE ε4 способствует выработке и накоплению фибронектина вокруг кровеносных сосудов мозга. У мышей, несущих человеческий вариант APOE ε4, исследователи обнаружили почти вдвое больше фибронектина в мозге, чем у животных с вариантом APOE ε3. При этом наблюдались признаки нарушения целостности гематоэнцефалического барьера.

Избыток фибронектина может нарушать защитный барьер мозга

Чтобы выяснить, действительно ли фибронектин непосредственно участвует в повреждении барьера, ученые увеличили его количество в астроцитах — специализированных клетках мозга, которые поддерживают работу нейронов и помогают сохранять целостность гематоэнцефалического барьера.

Повышения уровня фибронектина оказалось достаточно, чтобы барьер стал более проницаемым. Напротив, снижение его количества улучшало работу барьера. Эти эксперименты показали, что чрезмерное накопление белка может непосредственно способствовать повреждению кровеносных сосудов, а не просто сопровождать уже возникшие нарушения.

Исследователи также выявили молекулярный механизм, который может объяснять этот процесс. Избыток фибронектина запускает аномальные сигнальные процессы с участием интегринов — белков, помогающих клеткам реагировать на окружающую среду, — и фермента, известного как киназа фокальных контактов.

Эти сигналы нарушают взаимодействие трех факторов роста: VEGF, HBEGF и IGF1. Хотя факторы роста обычно связывают с развитием и восстановлением клеток, эти молекулы также помогают астроцитам и клеткам кровеносных сосудов координировать свою работу и поддерживать целостность гематоэнцефалического барьера.

Когда взаимодействие между клетками нарушается, барьер может утрачивать свою целостность, в результате чего ткани мозга становятся более уязвимыми к повреждениям.

Ученые обнаружили сходные биологические изменения как в экспериментальных моделях, так и в тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера. Анализ тканей мозга и спинномозговой жидкости показал связь между повышенным уровнем фибронектина и воспалением в астроцитах. Генетические исследования и анализ регуляции активности генов также выявили связь FN1 с заболеваниями кровеносных сосудов и изменениями, затрагивающими VEGFA — фактор роста, важный для поддержания здоровья сосудов мозга.

В совокупности эти результаты подкрепляют предположение, что избыток фибронектина может способствовать повреждению сосудов, связанному с вариантом гена APOE ε4.

Редкая мутация может подсказать новые подходы к лечению

Результаты имеют большое значение, поскольку APOE ε4 считается наиболее значимым распространенным генетическим фактором риска болезни Альцгеймера. По оценкам исследователей, по меньшей мере одна копия этого варианта гена есть примерно у каждого пятого человека. Однако его наличие не означает, что человек обязательно заболеет.

Понимание того, почему некоторые носители APOE ε4 сохраняют когнитивное здоровье, может помочь ученым найти новые способы профилактики болезни Альцгеймера или отсрочки ее развития. Исследователи Колумбийского университета рассматривают три возможных направления терапии:

• Предотвращение чрезмерного накопления фибронектина вокруг кровеносных сосудов мозга.

• Блокирование аномальных клеточных сигналов, запускаемых избытком фибронектина.

• Восстановление передачи сигналов факторов роста, необходимых для поддержания гематоэнцефалического барьера.

Ученые уже изучают эти возможности в лабораторных экспериментах, однако для превращения результатов исследования в методы лечения потребуется дальнейшая работа.

Фибронектин выполняет важные функции во всем организме: он поддерживает структуру тканей и участвует в заживлении повреждений. Поэтому будущие препараты должны будут воздействовать на его вредное накопление или связанные с ним процессы, не нарушая полезных функций этого белка.

Исследование позволило точнее понять, как один из основных генетических факторов риска может способствовать раннему повреждению сосудов мозга. Оно также помогло определить потенциальные молекулярные мишени для разработки препаратов и оценки их эффективности.

Хотя предложенные подходы пока находятся на экспериментальной стадии, результаты дают основания полагать, что воспроизведение защитного эффекта редкой мутации FN1 в будущем может стать новым способом предотвращения повреждений мозга, связанных с болезнью Альцгеймера, еще до того, как они станут значительными.