Исследователи из Рокфеллеровского университета выяснили, почему белок MLL4 способен играть прямо противоположные роли при разных видах рака. Работа, опубликованная в журнале Molecular Cell, показала, что этот белок не только регулирует активность генов, но и напрямую помогает одному из главных защитников организма от рака — белку p53.

MLL4 относится к семейству белков, которые изменяют структуру хроматина и тем самым включают или выключают работу генов. Однако его поведение давно ставило ученых в тупик: при некоторых формах лейкемии он способствует росту опухоли, тогда как при большинстве солидных опухолей, наоборот, подавляет развитие рака.

Чтобы понять причины такого противоречия, исследователи впервые получили полную трехмерную модель комплекса MLL4, состоящего из девяти субъединиц. Для этого они использовали криоэлектронную микроскопию, генетические методы и лабораторную систему анализа транскрипции.

Оказалось, что MLL4 закрепляется на нуклеосоме — структурной единице хроматина — с помощью жесткого каркаса, а затем использует гибкий участок молекулы, чтобы находить гистоны и наносить на них специальные химические метки. Эти метки служат сигналом для активации генов.

Главным открытием стало то, что MLL4 выполняет еще одну, ранее неизвестную функцию. Исследователи обнаружили, что белок действует как непосредственный помощник (коактиватор) p53, известного как «страж генома». Именно p53 запускает работу генов, отвечающих за восстановление поврежденной ДНК, остановку деления дефектных клеток и их запрограммированную гибель.

Когда ученые искусственно отключили ген MLL4, активность многих генов, контролируемых p53, значительно снизилась. Это означает, что без MLL4 защитные функции p53 работают гораздо менее эффективно.

По словам авторов исследования, это открытие объясняет, почему MLL4 способен подавлять развитие солидных опухолей: он помогает p53 активировать противоопухолевые программы. В то же время при некоторых видах лейкемии белок взаимодействует уже с другими регуляторами генов, поддерживая рост опухолевых клеток.

Теперь исследователи намерены выяснить, каким образом MLL4 переключается между этими двумя ролями. Понимание этого механизма может помочь создать новые методы лечения, которые будут блокировать его работу при лейкемии, сохраняя при этом его противоопухолевые свойства в других типах рака.