Մաունթ Սինային կից Իկան բժշկական դպրոցի հետազոտողները հայտնաբերել են նախկինում անհայտ, «թաքնված» թիրախ քաղցկեղի զարգացման հետ կապված սպիտակուցում: Այս հայտնագործությունը կարող է հիմք հանդիսանալ ավելի ճշգրիտ հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների նոր սերնդի համար և միաժամանակ ընդգծում է արհեստական ​​բանականության ժամանակակից համակարգերի սահմանափակումները դեղերի մշակման գործում։

Journal of the American Chemical Society ամսագրում հրապարակված հետազոտությունը կենտրոնացել է PKMYT1 սպիտակուցի վրա, կինազ, որը մասնակցում է բջիջների բաժանման և աճի կարգավորմանը: Նման սպիտակուցների ֆունկցիայի խափանումները հաճախ հանգեցնում են քաղցկեղի, ինչը PKMYT1-ը դարձնում է հեռանկարային թերապևտիկ թիրախ։

Կինազների փորձարարական ինհիբիտորների մեծ մասն ազդում է այսպես կոչված ATP-կապող տեղամասի վրա՝ այնտեղ, որտեղ սպիտակուցն օգտագործում է ATP էներգիայի մոլեկուլը: Սակայն այդ տեղամասը գրեթե նույնական է տարբեր կինազների դեպքում, ինչի հետևանքով դեղամիջոցները այնքան էլ հաճախ չեն գործում ընտրողաբար և առաջացնում են կողմնակի ազդեցություններ: Գիտնականներն օգտագործել են ԱԲ-սպիտակուցի կառուցվածքի կանխատեսման գործիքների և լաբորատոր մեթոդների համադրություն՝ PKMYT1-ում այլընտրանքային «թաքնված» խոռոչ հայտնաբերելու համար, որտեղ մոլեկուլները կարող են կապվել այլ կերպ, քան դասական ակտիվ կենտրոնում: Հատկանշական է, որ ժամանակակից արհեստական ​​ինտելեկտի ալգորիթմները, այդ թվում՝ AlphaFold2-ը, չեն կարողացել կանխատեսել այս հատվածի գոյությունը, չնայած հայտնի կառուցվածքների մոդելավորման բարձր ճշգրտությանը։

Արդյունքները հաստատելու համար հետազոտողներն օգտագործել են ռենտգենյան բյուրեղագրություն, կենսաքիմիական վերլուծություններ և բջջային փորձեր: Լրացուցիչ հաշվողական մոտեցումները, այդ թվում՝ AlphaFold3, Boltz-2 և մոլեկուլային դինամիկան ևս օգտագործվել են մոդելները ստուգելու համար։

Պրոֆեսոր Ավներ Շլեսինգերի խոսքով՝ սա ցույց է տալիս, որ սպիտակուցները շատ ավելի դինամիկ են, քան նախկինում կարծում էին. դրանք անընդհատ փոխում են կոնֆորմացիաները, այլ ոչ թե գոյություն ունեն մեկ ֆիքսված ձևով: Նույնիսկ մոլեկուլի քիմիական կառուցվածքի փոքր փոփոխությունները հանգեցնում են թաքնված խոռոչում կապման և ավելի «դասական» շրջանի միջև անցման։

Համահեղինակ Մայքլ Լազարուսը նշել է, որ նման նուրբ տարբերություններն ընդգծում են փորձարարական ստուգման անհրաժեշտությունը, նույնիսկ ժամանակակից արհեստական բանականության համակարգեր օգտագործելիս: Հայտնագործությունը կարող է հանգեցնել ավելի ընտրողական հակաքաղցկեղային դեղամիջոցների մշակմանը և սպիտակուցների թաքնված և դինամիկ վիճակները հաշվի առնելու համար արհեստական ​​բանականության ալգորիթմների բարելավմանը։