Իմունոթերապիա՝ թոքի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի բուժման նոր ուղղություն

Ինչպես PD-1/PD-L1 սպիտակուցների հայտնաբերումն օգնեց գտնել թոքի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի բուժման նոր տեսակ

1990-ականների սկզբին մի խումբ ճապոնացի գիտնականներ Տասուկու Հոնջոյի գլխավորությամբ հայտնաբերեցին PD-1 կամ բջիջների ծրագրավորված  մահվան սպիտակուցը¹: Տասնամյակներ անց՝ 2018 թվականին, դոկտոր Հոնջոն և նրա ամերիկացի գործընկեր Ջեյմս Պ. Էլիսոնը, ովքեր միաժամանակ հայտնաբերել են նմանատիպ սպիտակուց, ստացան Նոբելյան մրցանակ ֆիզիոլոգիայի և բժշկության բնագավառում ձեռքբերումների համար։

Ուռուցքային բջիջները կարող են հայտնվել մեր մարմնում, սակայն իմունային համակարգը արգելափակում է դրանք և կանխում քաղցկեղի զարգացումը: Ինչպե՞ս է դա կատարվում:

Մարմնի գրեթե բոլոր բջիջները նյութափոխանակության ընթացքում արտադրում են սպիտակուցներ և այդ մասին հայտնում իմունային համակարգին՝ տեղադրելով այդ սպիտակուցների բեկորները դրանց մակերեսին: Դրանք կոչվում են հիմնական հյուսվածքների համատեղելիության բարդ սպիտակուցներ: Քաղցկեղի բջիջները սինթեզում են աննորմալ սպիտակուցներ: Իմունային համակարգը ճանաչում է դրանք, և ուռուցքը ոչնչացվում է զարգացման ամենավաղ փուլում:

Սակայն, չնայած նման խիստ վերահսկողությանը, մարդու օրգանիզմում դեռևս ուռուցքներ են զարգանում։ Սա նշանակում է, որ չարորակ բջիջներն ունեն գործիքներ, որոնք թույլ են տալիս թաքնվել  իմունային համակարգից: Սա հենց այն խնդիրն է, որը փորձեց լուծել բժիշկ Հոնջոյի թիմը:

Ակտիվացված T բջիջների մակերեսին (իմունային համակարգի հիմնական պահապանները, որոնք ոչնչացնում են օտար բջիջները) գիտնականները հայտնաբերել են PD-1 ընկալիչ: Եթե ​​այն հանդիպում է PD-L1 սպիտակուցին (լիգանդին), գործարկվում է T բջիջների մահվան բնական մեխանիզմները՝ ինչը կանխում է այդ բջիջների չափազանց իմունային ակտիվությունը: Սակայն չարորակ բջիջները սովորել են օգտագործել այդ մեխանիզմները իրենց նպատակների համար: Հետազոտողները որոշ ուռուցքների բջիջների վրա հայտնաբերել են PD-L1 լիգանդ սպիտակուցի մոլեկուլ, որը կապվում է PD-1 ընկալիչի հետ և ճնշում է իմունային ակտիվությունը ուռուցքային բջիջների նկատմամբ: Այս կերպ ուռուցքը «թաքնվում» է իմունային համակարգից։

Մի քանի տարվա հետազոտություններից հետո գիտնականները եկել են այն եզրակացության, որ PD-1 ընկալիչի կամ PD-L1 սպիտակուցի արգելափակումը կակտիվացնի մարդու իմունային համակարգը, որը կսկսի «տեսնել» ուռուցքային բջիջները: Այս տվյալները օգնել են նոր դեղամիջոցներ մշակել և իմունոթերապիան նոր մակարդակի հասցնել: Այսօր բժիշկներն օգտագործում են իմունոթերապիայի մի քանի տեսակներ՝ բազմաթիվ չարորակ նորագոյացությունների բուժման համար: Այնուամենայնիվ, PD-1 և PD-L1 արգելափակիչների կիրառման լավագույն արդյունքները ստացվել են  մելանոմայով և թոքի քաղցկեղով հիվանդների մոտ:

Թոքի քաղցկեղի դեպքում այս խմբի դեղերի կիրառումը հաստատվել է ոչ միայն  մետաստատիկ (տարածված) փուլում, այլ նաև թոքի քաղցկեղի վաղ, նախա և հետվիրահատական փուլերում։ Այս դեպքերում իմունոթերապիան նշանակվում է մեկ տարվա ընթացքում այն նպատակով, ՈՐՊԵՍԶԻ ՀԻՎԱՆԴՈՒԹՅՈՒՆԸ ՉՎԵՐԱԴԱՌՆԱ։

 Իմունոթերապիա թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղի համար

Ինչպե՞ս է գործում այս թերապիան: Գիտնականները ստեղծել են դեղերի երկու տեսակ, որոնք օգտագործվում են թոքերի քաղցկեղի իմունոթերապիայի ժամանակ. որոշներն արգելափակում են PD-1 ընկալիչն ինքնին իմունային բջիջների վրա, մյուսները՝ PD-L1 սպիտակուցը քաղցկեղի բջիջների վրա: Դրանց խնդիրն է խզել կապը PD-1 ընկալիչի և նրա լիգանդի՝ PD-L1-ի միջև, ինչի շնորհիվ ուռուցքային բջիջն այլևս չի խանգարի իմունային բջիջներին և անպաշտպան կդառնա նրանց համար։ Այս դեղերը ներկայացված են մոնոկլոնալ հակամարմինների տեսքով (լաբորատորիայում սինթեզված պաշտպանիչ սպիտակուցներ):

PD-1/PD-L1 ինհիբիտորները կարող են օգտագործվել տարբեր սխեմաներով.

• վաղ թոքի քաղցկեղի դեպքում նախա- և հետվիրահատական թերապիայի համար,
• որպես առաջին շարքի դեղամիջոցներ մետաստատիկ (տարածված) ոչ մանր բջջային թոքերի քաղցկեղի բուժման համար,
• քիմիաթերապիայի, ուռուցքի անոթավորման վրա ազդող և ճառագայթային թերապիայի հետ համատեղ,
• քիմիաթերապիայի առաջին գծի ձախողումից հետո, որպես երկրորդ գծի դեղամիջոց²:

Մի շարք ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ այս խմբի դեղամիջոցները այլ  դեղամիջոցների հետ համատեղ կամ մոնոթերապիայի եղանակով նշանակման ժամանակ, ավելի արդյունավետ են, քան ստանդարտ քիմիաթերապիայի սխեմաները․ երկարացնում են առանց հիվանդության շրջանը, և բարելավում են ընդհանուր ապրելիությունը:^3,4,5

Իմունոթերապիան այժմ համարվում է քաղցկեղի առաջին գծի բուժման ստանդարտ: Այս  դեպքում քաղցկեղային բջիջների մակերեսին PD-L1 լիգանդի առկայությունը համարվում է իմունոթերապիայի հաջողության պրոգնոստիկ նշան: Այս ցուցանիշը հաշվարկվում է իմունոհիստոքիմիական հետազոտության ժամանակ. ուռուցքային բջիջները մշակվում են հատուկ ներկով, այնուհետև հաշվարկվում է ներկված բջիջների տոկոսը դրանց ընդհանուր թվի նկատմամբ:

Կախված քաղցկեղի բջիջների մակերեսի վրա PD-L1-ի մակարդակից՝ բժիշկը կարող է նշանակել միայն իմունոթերապիա (եթե մակարդակը բարձր է), կամ իմունոթերապիա՝ քիմիաթերապիայի հետ համատեղ (եթե PD-L1-ի մակարդակը ցածր է կամ բացասական): Այս դեպքում բժիշկը պետք է գնահատի հիվանդի ընդհանուր վիճակը և նրա հնարավոր արձագանքը համակցված թերապիային:

Իմունոթերապիան, թիրախային թերապիայի հետ մեկտեղ, բեկումնային է թոքի քաղցկեղի բուժման գործում: Այս պահին սա 1-ին գծի ժամանակակից և արդյունավետ մեթոդ է թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների թերապիայի համար, ովքեր չունեն EGFR\ALK և այլ կլինիկական նշանակալի մուտացիաներ: Հետևաբար, չափազանց կարևոր է անհապաղ թեստ կատարել PD-L1-ի էքսպրեսիան որոշելու համար, որպեսզի որոշվի իմունոթերապիայի նշանակման եղանակը՝ մոնոթերապիա , թե քիմիաթերապիայի հետ համատեղ:

 Նոյեմբերը թոքի քաղցկեղի իրազեկման ամիսն է։

Իմունոթերապիան մետաստատիկ թոքի քաղցկեղի ժամանակ կարող է երկարացնել թոքի քաղցկեղով պացիենտի կյանքը և պահպանել կյանքի որակը։

Իսկ վաղ (ոչ մետաստատիկ) թոքի քաղցկեղի պարագայում ՝ նպաստել նրան, որպեսզի հիվանդությունը չվերադառնա։

Գրականություն

1. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death, EMBO J., 11(11), pp. 3887-3895, 1992. (Электронный ресурс). URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1396582/ (дата обращения: 20.02.2021 года).
2. Клинические рекомендации “Злокачественное новообразование бронхов и легкого”, 2020 год. (Электронный ресурс). URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/12/rak-legkogo_02.pdf (дата обращения: 20.02.2021 года).
3. Suresh K., Naidoo J., Lin C.T. et al. Immune Checkpoint Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Benefits and Pulmonary Toxicities, Chest, Volume 154, Issue 6, Pages 1416-1423, 2018. https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1048. (Электронный ресурс). URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0012369218323365 (дата обращения: 21.02.2021 года).
4. Malhotra J., Jabbour S.K., Aisner J. Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer, Transl Lung Cancer Res., 6(2), 196–211, 2017. doi: 10.21037/tlcr.2017.03.01. (Электронный ресурс). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5420529/ (дата обращения: 21.02.2021 года).
5. Doroshow D.B., Sanmamed M.F., Hastings K. et al., Immunotherapy in Non−Small Cell Lung Cancer: Facts and Hopes, Clin Cancer Res; 25(15), pp. 4592 - 4602, August 1, 2019. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1538. (Электронный ресурс). URL: https://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/25/15/4592.full.pdf (дата обращения: 21.02.2021 года).